Nature：清华柴继杰设计团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病菌微生物长期以来竞争中所变异成了繁杂现代化的自体子系统，其机制可进一步分为先天性自体和适应性自体两部分。先天性自体子系统是宿主抵御受到感染子系统中所一种普遍而历史悠久的基本，它对于病菌体的感知主要是通过一系列胚系基因序列解码的模式识别受体来做到。其中所NOD样受体 （NLR） 表亲是模式识别受体中所数量最大、机制最繁杂的一类,其通过不同成员来放电典型的病菌频率,进而成型增生细胞器来诱发RX-自体抵御反应。同时RX-也通过精细的网络来基因序列表达各种NLR的时空表达、自体反应的强弱来保持稳定RX-的内稳定状况，NLR的特异性或失调经常导致各种自体性相关结核病。NLRP1作为NLR表亲中所的一员，NLRP1增生细胞器也是人们推测的第一个NLR增生细胞器，其特异性常指白癜风等皮肤自体性结核病中所。 NLRP1不仅仅含有NLR表亲受体典型的NOD、LRR和CARD等在结构上域，同时还符合独特的具有自整块机制的FIIND在结构上域，其自整块是NLRP1发挥作用于所必需。 最新研究成果证明二肽基甘氨酸DPP8/9可以抑制发挥作用NLRP1的诱发，但是DPP8/9激活的NLRP1抑制发挥作用子系统目前即使如此不是很清楚。2021年3月17日，北大在结构上病理学高精尖不断创新中所心 柴继杰 课题组和新加坡华中科技学院法学院 钟雷 课题组共同，在 Nature 刊物发表篇文章： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9抑制发挥作用NLRP1的在结构上与再生子系统研究成果） 的研究成果期刊。该研究成果通过在结构上病理学、生物化学和细胞病理学等伎俩， 洞察了DPP9激活的NLRP1抑制发挥作用子系统并对NLRP1增生细胞器的发挥作用于子系统提供者了新的预言 ，凸显了我们对NLR表亲机制子系统典型性的接触，也为相关自体结核病的化疗提供者了理论基础性。 柴继杰一个团队首先解析了啮齿类动物NLRP1 FIIND在结构上域的晶体在结构上 （上图1b） ，揭示了FIIND在结构上域发生自整块的关键及羧酸子系统，并推测ZU5亚在结构上域对于保持稳定NLRP1的自抑制发挥作用具有最主要的发挥作用。随后该一个团队又授予了啮齿类动物全长约NLRP1-DPP9复合体的实时电镜在结构上（上图1c-d）。差一点的是，电镜在结构上结果显示NLRP1与DPP9成型了2:1复合体，而且其中所的两个NLRP1小分子一个是全长约，另一个仅仅以外自整块后的C侧边段落。上图1 NLRP1 FIIND 在结构上域在结构上以及全长约NLRP1-DPP9 2:1复合体在结构上 随后通过与新加坡华中科技学院法学院钟雷课题组和吴彬课题组共同，通过大量的再生及细胞试验揭示了DPP9的结合及酶活机制对于保持稳定体内NLRP1的抑制发挥作用活性都是必需的。本研究成果不仅仅揭示了DPP9保持稳定NLRP1自抑制发挥作用的最主要机制，为开发相关的自体结核病药物提供者了基石；同时我们的研究成果也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合体可能是体内NLRP1放电各种病菌或内源频率发挥机制的真实状况 （上图2） ，为未来深入研究成果其机理提供者了基础性。上图2 DPP9激活的NLRP1抑制发挥作用子系统以及病菌体诱发的NLRP1诱发子系统模式上图北大在结构上病理学高精尖不断创新中所心柴继杰客座教授、新加坡华中科技学院法学院钟雷助理客座教授为本期刊共同通讯作者。北大生命学院麻省理工学院、北大在结构上病理学高精尖不断创新中所心表彰史学家黄梦杭，原北大在结构上病理学高精尖不断创新中所心表彰史学家、北大生命学院已成站麻省理工学院张晓骁为本文的共同第一作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛法学院吴皓一个团队的篇文章：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果期刊，同样揭示了DDP9激活的NLRP1增生细胞器发挥作用于的抑制发挥作用子系统。

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