一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

挪威临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（新近）专用化学治疗进行了系统设计简要，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于阿兹海默，其发患病率仍据统计增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患病变的 5 年肉食动物率则有 55～80% 和 40～78%，IV 期患病变的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病变，缝合仍是化学治疗的坚实，但无论如何改进术式，显然采用缝合都很难进一步提颇高肉食动物率，必须借助专用化学治疗手段。

系统设计靶向化学治疗和免疫疗法已被确认适当，研究工作者参考资料了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可缝合阿兹海默的涉及 II/III 期临床实验，以检验（新近）专用化学治疗对颇预防性阿兹海默的。

专用化学治疗

专用化学治疗的临床实验主要集中都在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病变，大多临床实验针对颇预防性 II 期患病变或 IV 期患病变。化学治疗方式以外化学治疗、免疫化学治疗、趋化因子、疫苗接种、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 衍生物（简述平面图 1）。

平面图 1 阿兹海默系统设计化学治疗的发展

1． 化学治疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性阿兹海默的标准规范化学治疗提案，中都位肉食动物为 5.6～11 翌年。由于既往研究工作样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫化学治疗

免疫疗法是通过激活患病变免疫系统设计、增强免疫此番来对外用前列腺癌，运用做前景较差。由于阿兹海默是免疫原性不相上下的前列腺癌之一，近数十年该领域研究工作广泛应用， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批准后用做专用化学治疗，2011 年开始免疫原位衍生物逐渐兴起，这些免疫疗法有更颇高的中间体率、很短的无患病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 化学治疗后半期阿兹海默的敏感度并未受益确认，FDA 批准后 IFNa 用做专用化学治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验性（RCT），该试验性辨识颇高剂量 IFNa 很难加长无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量远比较大得多（n = 280）且研究工作辨识药物危险性不强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能确认 IFNa 能加长远期无移到肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物存有争议的另一个原因就是其致使的危险性作用致使降低了患病变的肉食动物质量。未来研究工作应致力于比对受益于 IFN 化学治疗的亚组人群，以避免无预见人群给予不必要的化学治疗。现阶段发现格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡HG患病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已顺利进行的颇预防性阿兹海默专用化学治疗的 III 期临床实验

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相符合判读性研究工作起始站OS, RFS, QoL, 危险性精神状态R顺利进行间隔时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹哌

相符合1年颇高剂量重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

C

顺利进行间隔时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹哌

相符合

双盲

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

F

顺利进行间隔时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母哌

相符合

1 年颇高剂量重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

R

顺利进行间隔时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母哌

相符合

双盲

起始站

OS, RFS

精神状态

R

顺利进行间隔时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹哌和双盲给定纳武哌

相符合

1 年纳武哌和双盲给定伊匹哌

起始站

OS, RFS

精神状态

C

顺利进行间隔时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相符合

双盲

起始站

OS, RFS, QoL, 安全性

精神状态

C

顺利进行间隔时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

解决问题

1 年达纳沙尼或曲美替尼

相符合

双盲

起始站

OS, RFS, 安全性

精神状态

C

顺利进行间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-格氏试剂化，IFN-趋化因子，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物化学治疗

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可诱导持续性的免疫中间体以阻止移到。阿兹海默细胞内表述都有的涉及外用原，最单纯的疫苗接种是能都有所有涉及外用原可让外用原递呈细胞内（APC）比对并诱导应有的免疫此番。一时期外用原异质性和诱导的糖皮质激素远比较较弱，此时疫苗接种确实更好地展现作用。

依靠自体细胞内产生的疫苗接种是典HG的表征化学治疗，但制备这些疫苗接种耗时更长，这给同种当是疫苗接种的运用做留下了空间。既往临床实验辨识现阶段的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至确实有害，而自体疫苗接种前景较差，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突状细胞内（DC）化学治疗 III/IV 期术后患病变，6.4 年中都位随访期天内有 1/3 患病变无患病肉食动物且超过 50% 的患病变存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞内危险性 T 细胞内涉及外用原 4（CTLA-4）是免疫原位受体衍生物，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞内功能，进而削弱患病变自身的免疫中间体。伊匹哌可以阻碍 CTLA-4 作用，促进 T 细胞内代谢物和凋亡。临床精神科需要警惕伊匹哌的抗抑郁药，最常见的不良中间体以外过敏、细菌性、内分泌系统设计副中间体（如垂体机能升高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多辨识伊匹哌显著提颇高 III-IV 期患病变中都位 OS，28.5% 的患病变疟疾受益了控制。因此东欧药品税务（EMA）于 2011 年批准后伊匹哌用做 III 和 IV 期不必缝合阿兹海默患病变的化学治疗。现阶段有数项临床实验仍在进行，以研究工作不同剂量伊匹哌针对不同应于患病变的。

4) 外用 PD-1 外用体

举例来说丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共消除受体。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后很难消除主因的免疫此番，维持免疫耐受。阿兹海默细胞内表述 PD-L1 很难消除 T 细胞内代谢物和凋亡，外用 PD-1 外用体很难阻碍这一作用。

远比伊匹哌，外用 PD-1 外用体的抗抑郁药较极多起因但危险性相当，主要的抗抑郁药以外过敏、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疟疾、肾炎、青光眼升高以及皮疹、瘙痒症等皮明目危险性中间体。

2015 年 EMA 批准后外用 PD-1 外用体纳武哌和帕母哌用做化学治疗不必缝合的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 批准后联合运用做纳武哌和伊匹哌化学治疗后半期阿兹海默。研究工作确认纳武哌显著提颇高 BRAF 野生HG患病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及临床实验比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用做可缝合后半期阿兹海默患病变的，现阶段试验性仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

将近 50% 的阿兹海默患病变存有 BRAF 性状，性状与光照有关。激活的苏氨酸趋化因子 BRAF 通过激活丝裂原代谢物蛋白趋化因子（MAPK）通路在细胞内凋亡中都展现重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的代谢物趋化因子。

研究工作辨识 BRAF 衍生物威罗菲尼和达纳沙尼很难肇因 III-IV 期 BRAF 性状的患病变产生强烈的此番，但 6～8 翌年后患病变会出现细菌性和疟疾进展，这种细菌性大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 性状（简述平面图 2）。

联合运用做 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物很难加长 PFS 和 OS，增加中间体率。常见的药物副中间体以外黄疸、松弛、肥大、恶心和过敏，BRAF 衍生物还能肇因明目损害，如皮疹、远红外线、主因角化，甚至皮明目。

平面图 2 BRAF 衍生物起因细菌性的原理

新近专用化学治疗

新近专用化学治疗不仅能增加实体的HRS，还能提颇高缝合缝合率和暂时性控制率，其很难通过监测中间体和术后患病理进行检验，对新近专用化学治疗不此番的患病变可以改用更合适的解决问题。颇预防性阿兹海默的新近专用化学治疗还处在一时期阶段，以免疫化学治疗居多，以外趋化因子、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，涉及临床实验仍在进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被批准后用做化学治疗后半期阿兹海默。T-VEC 很难在细胞内中都复制并刺激这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新近）专用化学治疗在后半期阿兹海默的较差引起了广泛应用的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期试验性判读到的不良事件致使影响患病变生活习惯质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要肯定肉食动物质量的检验。

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撰稿： 汪宇慧